Francesco Cennini de’ Salamandri, esponente della nobile famiglia dei marchesi di Castiglioncello del Trinoro (il primo feudatario fu suo fratello Roberto, per volere ), si laureò in utroque iure nello Studio di Siena e si trasferì a Roma, dove entrò al servizio del cardinale Scipione Caffarelli-Borghese, nipote di papa Paolo V. Nel 1612 venne eletto vescovo di Amelia, ma non risiedette mai nella sua diocesi a causa dei suoi numerosi impegni presso la Curia Romana; inviato presso la corte di Spagna come nunzio apostolico nel 1618, venne nominato patriarca titolare di Gerusalemme, mantenendo comunque il suo vecchio titolo. Nel concistoro dell’11 gennaio 1621, papa Paolo V lo creò cardinale prete con il titolo di San Marcello e l’anno seguente lo nominò legato pontificio a Ravenna, trasferendolo alla diocesi di Faenza il 2 ottobre 1623. Passò all’ordine dei vescovi nel 1641 e gli venne assegnata la sede suburbicaria di Sabina (nel 1645 quella di Porto e Santa Rufina): fu prefetto della Sacra Congregazione del Concilio (1644-1645).
Durante il suo cardinalato Francesco Cennini partecipò ai conclavi del 1623, che elesse Urbano VIII e quello del 1644, che elesse Innocenzo X, in entrambi i casi andando molto vicino al soglio pontificio. Non fece in tempo, essendo in Spagna, a raggiungere Roma per il conclave del 1621, che elesse il nemico dei Borghese (e dello stesso Cennini), Gregorio XV.
